Material Qualification

L'attività prevede la revisione e la valutazione dei dati di qualifica disponibili in termini di caratterizzazione dei polimeri ed extractables e leachables dei materiali in-process (componenti e primary packaging) presenti nel processo al fine di emettere un Risk Assessment sull'approccio agli extractables e leachables alla luce delle più recenti monografie normative con particolare attenzione a quelle USP.

Il documento finale può essere utilizzato come punto di partenza per ulteriori valutazioni relative al chemical safety assessment (extactables e leachables) delle tecnologie e materiali analizzati.

L'obiettivo dell‘analisi del rischio è la valutazione dell'applicabilità dei dati di extractables e leachables forniti dai fornitori dei materiali di processo (plastica, vetro, elastomero, polimero) per la produzione del prodotto finale. L’esito di questa valutazione può portare alla possibilità e/o la necessità di un masterplan specifico e all’esecuzione di attività analitiche.

Lo scopo è quello di identificare, analizzare e valutare i rischi potenziali sulla qualità del prodotto finale in termini di sostanze estraibili e/o leachables provenienti dai materiali in lavorazione a contatto con il prodotto specifico, secondo l'approccio fornito da ICH Q9 "Quality Risk Management", incluso nella Parte III delle GMP dell'UE.                  

È importante, prima di iniziare l'attività di valutazione del rischio, definire una procedura che riporti tutte le variabili di rischio e il sistema di classificazione del rischio. Questa procedura dovrebbe considerare gli aspetti specifici dei principali tipi di prodotti nello specifico processo produttivo. Il documento finale della valutazione dei rischi può essere utilizzato come standard di riferimento per qualsiasi controllo delle modifiche in corso d'opera relative alla qualifica dei materiali oltre che all’introduzione di nuove tecnologie e materiali nel processo analizzato.

Sono presenti due fasi di controllo: 

La prima: Raccolta di documenti e dati per qualsiasi materiale a contatto con il pubblico (Fase del Processo à Rischio, ICH Q9)

• Avvio del processo di gestione del rischio qualità: affinché tale attività possa essere svolta, è necessario stabilire le specifiche del materiale. Le caratteristiche qualitative dei materiali in lavorazione sono le seguenti:
  • Requisiti Ph. Eur. e USP (es. Classe VI per le materie plastiche)
  • Dati di tossicità secondo USP <87> per test di reattività biologica in vitro e/o test di reattività biologica, in vivo 〈88〉 e/o ISO 10993 Valutazione biologica dei dispositivi medici
  • Dati generici di Estraibili e/o leachables disponibili
  • Il livello del rischio e le eventuali priorità di qualifica saranno identificate tenendo conto di queste caratteristiche

La seconda: Valutazione del rischio (Processo ICH Q9)
È composta da tre fasi: 

• Identificazione dei rischi: in questa fase vengono identificati tutti i rischi per la qualità del prodotto finale e la sicurezza del paziente (se applicabile). Come potenziali aree di rischio, sono state considerate le variabili di rischio relative rispettivamente al Materiale, alla Composizione del prodotto farmaceutico e al Processo, secondo la procedura interna del cliente.
• Analisi del rischio: è la stima del rischio associato ai pericoli identificati.
• Valutazione del rischio: confronta il rischio identificato e analizzato con i dati forniti.

Il test Extractables viene eseguito nel momento in cui, alla luce dei risultati della valutazione del rischio, risulti necessario un piano di riduzione del rischio identificato. Il livello di accuratezza dell'Extractables test dipende dal valore di rischio associato all'articolo oggetto dello studio. Gli articoli a basso rischio potrebbero essere supportati da un test di scouting degli estraibili con analisi NVR e FTIR, mentre gli articoli ad alto rischio dovrebbero essere valutati in modo completo con un pacchetto analitico che caratterizzi tutti i composti.

Il capitolo USP <1663> contiene i principi scientifici e le migliori pratiche da applicare a qualsiasi valutazione degli estraibili o studio sull'estrazione di sistemi di confezionamento/somministrazione di prodotti farmaceutici, componenti di confezionamento o materiali di costruzione, al fine di stabilire profili di estraibili che possono essere utilizzati per varie applicazioni, come la correlazione leachablesleachables-extractables e/o la simulazione di profili worst-case di leachablesleachables del prodotto. Questo approccio dovrebbe essere utilizzato anche per i componenti funzionali delle attrezzature utilizzate per la produzione di sostanze e prodotti farmaceutici, come filtri, tubi, connessioni e biocontenitori.

Poiché il sistema di confezionamento/somministrazione dei farmaci è considerato la principale fonte di potenziali leachables, è opportuno che la valutazione dei leachables sia preceduta da una valutazione delle sostanze estraibili sul sistema di confezionamento/somministrazione o sui componenti primari e secondari critici dell'imballaggio o sui materiali di costruzione del sistema, conformemente alle linee guida regolatorie e alle best practice. Pertanto, la valutazione dei solieachables non può essere un mezzo di valutazione a sé stante.

La progettazione di uno studio di estrazione dipende dallo scopo della valutazione degli estraibili: in generale, i processi di estrazione devono essere completati in tempi ragionevoli, ma non devono essere così aggressivi da alterare la natura qualitativa e/o quantitativa del profilo di estraibili risultante da un particolare materiale.

I principali parametri da considerare per uno studio di estrazione sono i seguenti:

• Solvente di estrazione: il solvente ideale dovrebbe avere una propensione all'estrazione di composti chimici simile o superiore a quella della formulazione del farmaco; infatti, la formulazione farmaceutica in sé non crea tipicamente il "leaching power", ma piuttosto sono le componenti e/o i gruppi funzionali della formulazione a stabilire la capacità del prodotto farmacologico di estrarre le sostanze da un materiale a contatto. Pertanto, quando non è possibile utilizzare il prodotto stesso, è necessario giustificare la scelta del solvente e/o l'uso di più solventi per estrarre il materiale in condizioni peggiorative
• Tempo e temperatura di estrazione: la combinazione di questi fattori determina l'entità della forza estraente e il grado di raggiungimento dell'equilibrio (deplezione); in uno studio di di estraibili in simulazione, una temperatura elevata consente di aumentare   la velocità di estrazione riducendo il tempo sperimentale: le condizioni accelerate possono essere espresse e stabilite dall'equazione di Arrhenius. I profili di estraibili ottenuti con un determinato mezzo di estrazione e una determinata tecnica di estrazione possono e devono essere monitorati per verificare l'equilibrio o il raggiungimento di livelli asintotici di estraibili.

La caratterizzazione degli estraibili è tipicamente ottenuta attraverso l'applicazione di diverse tecniche analitiche che consentono di scoprire, identificare e quantificare, con un ragionevole grado di certezza sperimentale, tutti i singoli composti estratti  presenti al di sopra di un determinato livello o soglia.

Lo studio degli estraibili può essere affrontato anche considerando un elenco di solventi standard che potrebbero essere applicabili, dopo una verifica delle specifiche formulazioni, dei prodotti in esame. L'elenco dei solventi e il livello di caratterizzazione chimica degli estratti dipende dalle variabili di rischio dei processi e dei materiali/tecnologie utilizzati nelle differenti fasi del processo stesso oltre che dai parametri prodotto e processo specifici. Ad esempio, una temperatura di estrazione di 40° fornisce un fattore di accelerazione adeguato per la maggior parte dei processi produttivi: questa scelta è dettata dalla volontà di accelerare, ma non alterare, lo step di estrazione pur mantenendo la condizione di worse case di esposizione richieste.

L'AET (Analytical Evaluation Threshold) è definito come il limite al raggiungimento o al superamento del quale una particolare sostanza estraibile e/o potenziale leachables deve essere identificata, quantificata e segnalata per una seguente valutazione tossicologica. L’AET è ottenuto dal  valore di SCT (Safety Concern Threshold)  associato  ai parametri di massimo dosaggio clinico del prodotto farmaceutico Una volta identificati e quantificati i composti estratti la valutazione dei MDI (Maximum Daily Intake) ed il confronto con i limiti specifici del composto in esame (PDE), consentiranno di definire eventuali criticità a livello tossicologico.

I risultati saranno forniti come quantità di estraibili per componente/materiale: i composti risultati al di sopra del valore AET devono essere correlati ai parametri di processo (dimensione del lotto, dose clinica, ect) e all' MDI per il prodotto in questione per stabilire se superano il valore SCT. È necessario eseguire una valutazione tossicologica degli estraibili e/o dei potenziali leachables che superano il valore SCT, per associare in modo specifico l'impatto sulla sicurezza degli specifici leachables ai loro specifici livelli di accumulo nelle condizioni e nei dosaggi specifici associati all'uso del prodotto. Come riportato precedentemente, Il risultato finale della valutazione tossicologica fornirà il valore di PDE (Permitted Daily Exposure); se i composti quantificati al di sopra dell'SCT sono anche al di sopra del PDE, devono essere monitorati durante uno studio specifico di leachables. Normalmente analizzando un packaging primario  tale studio  (leachables) è da considerarsi obbligatorio, nonostante (ad esempio) l'assenza di composti che rappresentano un concern tossicologico, e facilmente eseguibile prelevando il prodotto a contatto con il packaging primario a time-point differenti durante gli studii di stabilità, per i materiali in-process potrebbe essere sufficiente un adeguato test degli estraibili nel caso in cui non siano stati quantificati composti al di sopra del valore PDE.

La gestione dei leachablesleachables è una questione importante per i produttori farmaceutici e le autorità regolatorie, perché alcuni leachables al di sopra di concentrazioni specifiche possono rappresentare un problema di sicurezza per i pazienti e/o di qualità per le formulazioni dei prodotti farmaceutici. 

Per valutare questi rischi e gestire i potenziali problemi posti dai leachables, è necessaria una corretta valutazione da un punto di vista analitico sia quantitativa che qualitativa  in modo da caratterizzare i livelli di accumulo nel prodotto farmaceutico finito  durante la sua  conservazione.

Studi di simulazione

L’identificazione e quantificazione di Leachables “potenziali” da un determinato materiale viene quindi eseguita considerando dei solventi di estrazione e delle condizioni di test che, pur risultando più “aggressive” rispetto a quello di normale contatto tra prodotto e materiale in processo, risultano comunque più simili alle condizioni operative fornendo quindi un profilo di estratti molto simile a quello di leachables “potenziali” (studio di simulazione).

Le differenze nel disegno dello studio tra lo studio di simulazione (estraibili) e lo studio dei leachables sono le seguenti:

• La formulazione del prodotto farmaceutico viene sostituita con un solvente simulante che imita la formulazione, il che significa che il solvente utilizzato deve avere lo stesso ”leaching power” della formulazione del prodotto farmaceutico ma non essere troppo “aggressivo”
• Le condizioni di contatto devono essere accelerate per aumentare sia la concentrazione dei potenziali leachables che la loro velocità di migrazione nel solvente di simulazione.
• Il campione di prova può essere componenti di materiali in-process così come componenti che costituiscono il primary packaging

In questi casi, considerando le analisi eseguite sui materiali in processo, i risultati dello studio di simulazione possono essere sufficienti per stabilire la sicurezza del paziente e l'impatto sulla qualità dei prodotti farmaceutici.

Gli estraibili stessi, o le sostanze derivate dagli estraibili, possono essere considerati dei leachables in un prodotto farmaceutico durante le normali condizioni di conservazione ed utilizzo dei materiali in analisi e, in modo particolare, nel primary packaging.

Nel caso in cui, a seguito di una valutazione tossicologica critica o in presenza di materiali legati al packaging primario, si renda necessario un test di leachables, i materiali e/o le tecnologie in analisi vengono messe in contatto direttamente con il prodotto farmaceutico nelle normali condizioni di uso. Su ogni campione verrà poi eseguito un pacchetto analitico completo (profilo organico e inorganico) per monitorare, caratterizzare e quantificare i leachables individuati. Un ulteriore confronto finale con i valori della PDE permetterà di valutare se è presente un concern tossicologico per il paziente e, di conseguenza, un impatto del materiale in-process o del packaging primario sulla qualità chimica e sulla sicurezza del prodotto finale (Chemical Safety Assessment).